Con menos frecuencia, cuando la ictericia neonatal es más severa y la terapia con luz fluorescente es incapaz de descomponer toda la bilirrubina circulante, a menudo se lleva a cabo una exanguinotransfusión. Los niveles altos de bilirrubina en la sangre pueden llevar a ocasionar daño cerebral y otros problemas serios. En estos casos, la exanguinotransfusión es un procedimiento para salvar vidas, diseñado para contrarrestar los efectos de una ictericia severa, una infección o toxicidad. El procedimiento implica extraer gradualmente la sangre del bebé y reemplazarla con plasma o sangre fresca donada.

Las pautas para una exanguinotransfusión incluyen:

• Enfermedad hemolítica del recién nacido (enfermedad del Rh)
• Infección potencialmente mortal
• Alteraciones graves en la química corporal
• Efectos tóxicos de las drogas
• Policitemia

Se coloca al bebé boca arriba, usualmente bajo un calentador radiante. Se cateteriza la vena umbilical con un catéter lleno de líquido. El catéter se conecta a un equipo de exanguinotransfusión, incorporando sondas hacia y desde un recipiente de desechos y una bolsa de sangre donada. Éstas se conectan por medio de una llave de paso de cuatro vías, a la cual también se pega la jeringa utilizada para extraer y reponer la sangre del bebé.

La exanguinotransfusión continúa ahora en ciclos; cada uno de los cuales dura unos pocos minutos. Lentamente, se extrae la sangre del niño y se inyecta el plasma o sangre fresca precalentada. Después de la exanguinotransfusión, se puede dejar un catéter umbilical puesto, en caso de que se necesite repetir el procedimiento en unas pocas horas.